De son vrai nom Natalie Mering, Weyes Blood naît à Santa Monica, en Californie, le 11 juin 1988 et grandit en Pennsylvanie avant de s'établir à New York. Si elle joue et chante dans les choeurs de plusieurs formations, elle commence surtout à composer dès l'âge de 15 ans et obtient rapidement suffisamment de matière pour enregistrer un premier disque. C'est toutefois sur scène qu'elle ambitionne de défendre ses propres compositions, issues d'un univers singulier où sa voix se révèle être l'un des principaux atouts.
Multi-instrumentiste de talent, elle se jette à corps perdu dans le monde du rock expérimental et joue notamment de la basse avec le collectif de rock alternatif Jackie-O Motherfucker, basé à Portland, dans l'Oregon. Mais en 2006, elle décide enfin de se lancer dans une carrière solo sous le nom de Weyes Bluhd. Ses premières productions, publiées sous la forme de cassettes en édition limitée, s'avèrent un formidable support pour tester ses chansons de folk plutôt sombre, saupoudrées d'éléments noise, voire electro. Weyes Bluhd embarque alors pour plusieurs tournées, notamment une en Europe en compagnie du groupe expérimental Axoloti.
En déménageant à Philadelphie, Natalie Mering continue de développer son univers atypique et se produit tantôt sous le nom de Wiseblood, tantôt avec un groupe appelé The Dark Juices. C'est du reste en compagnie de celui-ci qu'elle produit son premier véritable album,The Outside Room en 2011, publié chez Not Not Fun Records et crédité à Weyes Blood & The Dark Juices. Loin de s'arrêter là, elle collabore à l'album Mature Themes d'Ariel Pink (2012), dans lequel elle assure les choeurs avant d'accepter de partir en tournée avec lui.
Plus nomade que jamais, elle opte alors pour la ruralité du Kentucky, où elle étudie un temps l'herboristerie, avant de poursuivre ses escapades au Nouveau-Mexique ou encore à Baltimore, dans le Maryland, avant de retourner vivre à New York à la fin de l'année 2012. Elle publie en 2014 son premier véritable album en solo pour Mexican Summer, The Innocents, suivi un an plus tard de l'EP Cardamom Times, puis d'un second album en 2016 intitulé Front Row Seat to Earth, coproduit avec l'aide du compositeur versatile Chris Cohen. Celui-ci ne tarde pas à s'illustrer dans les classements de vente sans que cela n'occulte une nouvelle collaboration de Weyes Blood avec Ariel Pink, puisque les deux artistes publient un « split EP » intitulé Myths 002.
