D'origine juive polonaise, Regina Zylberberg naît le 25 décembre 1929 à Anderlecht en Belgique. Elle connaît une enfance douloureuse et le foyer part s'installer à Paris avant la Seconde Guerre mondiale. Revenu de déportation, son père, cafetier à Belleville, l'initie à la vie nocturne. Après une escapade dans le sud de la France où elle fait ses premières armes dans les cabarets, elle remonte à Paris et fréquente alors Saint-Germain-des-Prés. En créant Chez Régine, en 1951, puis le New Jimmy's à Montparnasse, club très fermé pour noctambules célèbres et fortunés, elle devient la reine des nuits parisiennes et lance le twist en 1961. Ses habitués, et surtout Renée Lebas, lui trouvent une voix et un style singuliers, et l'encouragent à se mettre à chanter.
En 1963, Charles Aznavour lui écrit deux titres de son premier 45 tours.Puis elle enchaîne avec « Les P'tits Papiers » de Serge Gainsbourg en 1964 et « La Grande Zoa » en 1966, titres avec lesquels elle installe sa renommée. Elle tourne au cinéma avec Alain Jessua (Jeu de massacre en 1967), Claude Berri (Mazel Tov ou le mariage), Pierre Granier-Deferre (Le Train - 1973) et Claude Lelouch (Robert et Robert - 1978) puis dans Les Ripoux de Claude Zidi (1984). Perfectionniste et volontaire, elle travaille inlassablement pour réaliser son rêve : la scène. En 1968, elle chante à l'Olympia, et au Carnegie Hall de New York l'année suivante.En 1973, elle atteint la consécration à Bobino, où on lui reconnaît, outre un sens exceptionnel du music-hall, un véritable talent de chanteuse populaire à la gouaille toute parisienne.
Le public est cependant dérouté par cette chanteuse à l'accent faubourien, dont le répertoire oscille entre le sophistiqué et le vulgaire. Malgré soixante-dix enregistrements, les prix de l'Académie Charles-Cros et du Disque français, Régine fait du show et de la chanson en dilettante. Elle s'occupe de son association SOS Drogue international (fondée en 1984) tout en gardant un œil sur son empire de la nuit. Dans les années 1990, elle revient néanmoins à la chanson avec l'album Mémo Mélo (1993) avant de revenir la décennie suivante avec Made in Paname en 2004.
Elle décide de remonter sur les planches au Théâtre de la Renaissance en 2006 pour ses débuts au théâtre (Si c'était à refaire, de Laurent Ruquier), mais un malaise cardiaque pendant les répétitions l'empêche de finaliser ce projet. Possédant un réel savoir-faire de meneuse de revue servi par des textes de qualité (Patrick Modiano, Jean-Loup Dabadie…), Régine séduit ou exaspère sans réussir toujours à obtenir une reconnaissance légitime.
