Formé en 1981 à Huntington Park, près de Los Angeles, Slayer débute en reprenant Judas Priest et Iron Maiden. Rapidement, les musiciens se rendent compte qu'ils peuvent attirer l'attention des fans en jouant sur une imagerie satanique et torturée. Assez parodiques dans leur approche, mais dotés de réelles compétences, ils réalisent d'entrée de véritables prouesses soniques.
Un premier album sort en 1983, qui vaut au groupe de violentes critiques de la part des ligues de bonne moralité. Après Live Undead en 1984 et l'excellent Hell Awaits en 1985 paraît le chef d'oeuvre de Slayer : Reign In Blood. Celui-ci essuie un refus de distribution de la part de CBS/Sony à cause de sa pochette. Les compositions speed metal du groupe aux structures alambiquées valent alors à Slayer la réputation de groupe le plus rapide du metal. Pourtant, le quatuor va peu à peu ralentir le tempo pour courtiser des ambiances plus malsaines. Le batteur Dave Lombardo, l'un des meilleurs et plus influents de l'histoire du metal, quitte le groupe et fonde Grip Inc.
Vers la fin des années 1980 (South of Heaven en 1988, Seasons In the Abyss en 1990), Slayer est l'un des groupes les plus extrêmes et les plus influents de la scène metal. Les paroles sont toujours empreintes des thèmes de la mort et des atrocités de la guerre. On reproche d'ailleurs au combo californien une attitude assez ambiguë à l'égard du nazisme, une sorte de dénonciation/fascination qui apparaît suspecte.
Le chant éructé avec sauvagerie a contribué à alimenter la mystique entourant le groupe, lequel a très activement contribué à tirer le metal américain vers ce qui deviendra le death metal (même si Slayer n'est guère rattachable à ce genre). En 1994, Divine Intervention est le dernier album à atteindre une certification or, les albums qui ont suivi (Diabolus in Musica en 1998, God Hates Us All en 2001 et Christ Illusion en 2006) ayant rencontré un moindre succès.
En 2009, World Painted Blood témoigne que l'on peut toujours compter sur Slayer. C'est avec Metallica, Megadeth et Anthrax qu'il se produit pour la première fois le 16 juin 2010 en tant que The Big Four of Thrash Metal. La tournée qui suit fait l'objet de l'album The Big Four: Live from Sofia, Bulgaria, publié en novembre 2010. Cette affiche colossale est de nouveau sur la route en 2011 et passe par la France le 9 juillet à Amnéville (Moselle). Un coup du destin frappe le groupe peu après : Jeff Hanneman, guitariste et membre fondateur du groupe, est victime d'une défaillance hépatique. Il décède le 2 mai 2013 dans un hôpital proche de son domicile californien.
Malgré cette perte importante, Slayer se réunit dans une formation renouvelée avec l'arrivée du guitariste Gary Holt, anciennement chez Exodus, pour enregistrer l'album Repentless qui paraît en septembre 2015.
