Né le 11 décembre 1963 à Glen Ridge (New Jersey), Jon Brion est issu d'une famille de musiciens. Sa mère est chanteuse, son père chef d'orchestre, son frère chef d'orchestre et compositeur, et sa soeur violoniste. Jon Brion interrompt très tôt ses études pour devenir musicien professionnel. Au début des années 1980, il fait partie du groupe The Bats qui sort en 1982 l'album How Pop Can You Get? Devant le peu de succès du projet, il met à profit ses talents de multi-instrumentiste pour devenir musicien de studio. Il travaille en particulier avec 'Til Tuesday le groupe d'Aimee Mann, The Wallflowers, Jellyfish, ou Marianne Faithfull . En 1994, Jon Brion forme The Grays avec Jason Falkner et sort l'album Ro Sham Bo.
Cette nouvelle expérience de groupe n'est toujours pas concluante commercialement parlant, et Jon Brion s'oriente alors vers la production. Rufus Wainwright, Robyn Hitchcock, Fiona Apple, Elliott Smith, Brad Mehldau, The Crystal Method, Kanye West, ou Of Montreal font tour à tour appel à ses services éclairés. C'est surtout dans la musique de films que Jon Brion se fait un nom, activité qu'il débute en 1996 avec Hard Eight aux côtés de Michael Penn. Sa contribution à la bande originale de Magnolia en 1999 est particulièrement remarquée et lui vaut une nomination aux Grammy Awards. En 2001, Jon Brion sort l'album solo Meaningless dont la qualité artistique est unanimement reconnue.
Jon Brion continue de briller en 2002 avec la bande originale de Punch-Drunk Love, et Eternal Sunshine of the Spotless Mind qui lui vaut une nouvelle nomination aux Grammy Awards en 2004. Suivent I Heart Huckabees (2004), The Break-Up (2006), Synecdoche, New York (2008), Step Brothers (2008), Glago's Guest (2008), The Other Guys (2010), et The Future (2011). 2012 est occupé par la musique de ParaNorman, et par la bande originale de This Is 40 (40 ans : Mode d'emploi en version française) qui mêle chansons de Norah Jones, Ryan Adams, et Lindsey Buckingham avec les parties instrumentales composées par Jon Brion.
