La carrière mouvementée de Of Mice & Men commence à Columbus, dans l'Ohio, avec le chanteur et ex-membre du groupe Attack Attack!, Austin Carlile, et le bassiste en provenance de Nouvelle-Zélande Jaxin Hall. Accompagnés par les guitaristes Phil Manansala, Jon Kintz et le batteur Valentino Arteaga, ils émigrent dans le comté d'Orange à Costa Mesa, en Californie, où ils sont signés par le label indépendant Rise Records.
La même année 2009, le quintette de metalcore, augmenté du chanteur et bassiste Shayley Bourget, enregistre un premier album homonyme qui paraît en février 2010 et part pour une première grande tournée baptisée The Emptiness Tour. Seulement, en raison d'un problème cardiaque, le chanteur ne peut y prendre part et se voit remplacé par Jerry Roush, du groupe Sky Eats Airplane. Ce dernier décide de prendre le groupe en main et d'écarter Austin Carlile, alors que Jaxin Hall le quitte en août 2010. En désaccord, les autres musiciens obtiennent la réintégration du premier chanteur qui enregistre avec eux et le nouveau bassiste Alan Ashby le deuxième album The Flood (2011), classé n° 28 au Billboard. C'est aussi le dernier avec Bourget qui délaisse ses fonctions.
Après une nouvelle tournée, Of Mice & Men retrouve son studio pour l'enregistrement du troisième album Restoring Force, qui inclut le single « You're Not Alone », placé en 7ème position des charts rock et metal au Royaume-Uni, où le groupe bénéficie d'une belle popularité. C'est d'ailleurs à la Brixton Academy de Londres qu'est saisi en mars 2015 le premier album en public du groupe, Live at Brixton, paru un an après. Avec l'arrivée d'un nouveau bassiste, Aaron Pauley, qui seconde Carlile au chant et laisse la guitare à Alan Ashby, le quintette trouve sa stabilité et c'est dans la même formation qu'il déroule son quatrième album Cold World, sorti en 2016.
