Né à Kosciusko dans le Mississippi le 31 janvier 1944, Charles Douglas Musselwhite grandit à Memphis, dans le Tennesse, qui devient la capitale du rock'n'roll dont il découvre avec passion les premiers disques d'Elvis Presley, Johnny Cash et Jerry Lee Lewis sortis du label Sun Records. Quand la famille déménage à nouveau pour s'installer à Chicago, c'est le blues qui attire Charlie Musselwhite. Alors sans emploi, il sait jouer de l'harmonica et rencontre par ce biais quelques grands noms comme Muddy Waters, Howlin' Wolf et John Lee Hooker.
Après quelques leçons auprès de Will Shade, Big Walter Horton et de Big Joe Williams qui devient son mentor, Charlie Musselwhite donne ses premiers concerts dans la rue, au marché aux puces de Maxwell Street et dans les clubs du ghetto noir de Chicago où il est l'un des rares Blancs à se produire, aux côtés de Muddy Waters ou de Little Walter. En 1966, il forme son propre groupe et tape dans l'oeil du label Vanguard qui publie son premier album Stand Back ! l'année suivante.
Dès lors, l'harmoniciste qui s'est installé en Californie enchaîne les concerts et les séances à un rythme phénoménal. La vingtaine d'albums originaux qu'il enregistre sur quatre décennies comprend quelques pièces du genre remarquables comme Stone Blue en 1968 et surtout Tennessee Woman en 1969, suivis notamment de Takin' My Time en 1974, Where Have All The Good Time Gone ? en 1979, In My Time en 1993 avec The Blind Boys of Alabama et One Night in America en 2002, avec Robben Ford et Marty Stuart.
En 2004, Charlie Musselwhite reçoit la visite d'un jeune admirateur nommé Ben Harper avec lequel il enregistre l'album Sanctuary, pour le label Real World. Après deux nouvelles parutions, Delta Hardware en 2006 et The Well en 2010, Musselwhite et Harper se retrouvent autour de l'album Get Up! paru début 2013 et sonnant le réveil médiatique de cet authentique bluesman. La collaboration trouve sa suite cinq ans plus tard dans No Mercy in This Land.
