Né le 10 février 1961 à Berchidda en Sardaigne (Italie), le trompettiste Paolo Fresu joue dans la fanfare de sa ville et suit des études poussées au Conservatoire de Cagliari (dont il est diplômé en 1984) puis à celui de Bologne.
C'est avec le contrebassiste Bruno Tommaso que Paolo Fresu fait ses débuts dans le jazz. En 1982, il fait la rencontre d'Enrico Rava, l'une de ses influences majeures, qui l'encourage à poursuivre dans la voie du free jazz. Tout en menant une activité principale d'enseignant, le trompettiste enregistre une série de disques en tant que leader d'un quintet et d'un sextet et un duo avec Furio di Castri en 1989.
Devenu l'un des principaux protagonistes de la scène jazz italienne, Paolo Fresu se produit régulièrement hors des frontières transalpines, souvent aux côtés du batteur Aldo Romano, et participe à de nombreuses séances, dont Giovanni Tommaso et Piero Umiliani. En 1996, son album Night On the City obtient un Django d'or et le prix de l'Académie du jazz. La même année sort le premier album du trio Palatino avec Michel Benita et Glenn Ferris.
Outre une grande activité dans le domaine des master classes, Paolo Fresu a composé plusieurs musiques pour le théâtre, le ballet, l'opéra et le cinéma, animé une émission de radio, et reçu de nombreux prix. Parmi une discographie imposante figurent quelques réalisations primées comme Angel (1998), Shades of Chet (avec Enrico Rava) et Mélos en 2000, Kind of Porgy & Bess (2002), Ethno Grafie (2004), Kosmopolites (2005) et Incantamento (2006). En 2007 sort l'album Stanley Music du Devil Quartet sur Blue Note.
Après une subite reformation du trio Palatino signalée par la sortie de Back in Town fin 2011, le trompettiste s'attelle aux compositions de l'album Alma (2012) en compagnie du pianiste cubain Omar Sosa et de l'arrangeur brésilien Jacques Morelenbaum. La collaboration sera renouvelée en 2016 sur Eros. L'année suivante, c'est à la tête du Devil Quartet qu'il signe un album inventif et sophistiqué Desertico, aux neuf titres originaux composés avec Bebo Ferra (guitare acoustique et électrique), Stefano Bagnoli (batterie) et Paolino Dalla Porta (contrebasse), plus deux reprises dont « (I Can't Get No) Satisfaction » de The Rolling Stones. En mai 2013 sort l'album anniversaire 50 Anni, enregistré en public. En 2019 paraît un troisième volume de sa collaboration avec Richard Galliano et Jan Lundgren : Mare Nostrum III.
Paolo Fresu retourne ensuite en studio avec son quintette pour enregistrer le dénommé 30!, composé de treize compositions originales. En 2015, l'album In Maggiore enregistré à Lugano est le fruit de séances jouées avec l'accordéoniste Daniele di Bonaventura, où tous deux reprennent des thèmes variés.
