Après des études de piano et de chant, Carla Borg rencontre en 1956 le pianiste Paul Bley, qui lui fait découvrir la musique révolutionnaire d'Ornette Coleman. Ses compositions originales et complexes séduisent un grand nombre de musiciens (Paul Bley, Jimmy Giuffre, George Russel, Art Farmer, Gary Burton...).
En 1964 avec le trompettiste Michael Mantler, elle devient leader de la Jazz Composer's Orchestra Association (JCOA) et tourne en Europe (avec Steve Lacy, Peter Brötzmann, Aldo Romano...). De 1968 à 1971, elle écrit l'opéra Escalator Over The Hill (sur un livret de Paul Haynes) qui réunit des musiciens de free jazz (Don Cherry, Gato Barbieri...) et de rock (John McLaughlin, Don Preston, Linda Ronstadt...), elle devient l'arrangeur régulier du Liberation Music Orchestra de Charlie Haden.
En un patchwork habile et séduisant où l'ironie et la satire ne sont pas absentes, elle aime croiser les genres dans une voix orchestrale atypique (entre blues, free dixieland, fanfare, musique latino-américaine, musique européenne) avec humour et invention. On la retrouve au sein du Jack Bruce Band (1985), où elle tient les claviers, de l'Europamerica Big Band (1985) composé de musiciens européens et de membres de sa formation habituelle, de groupes plus réduits (avec Gary Valente, Hiram Bullock, Andy Sheppard...) et en duo avec le bassiste Steve Swallow (Go Together en 1993).
Elle est l'auteur de 4x4 (Watt/Universal), paru en 2000, suivi du conceptuel Looking for America en 2003 et de deux albums en compagnie de Paolo Fresu (The Lost Chords, 2004 / 2007), toujours sur ECM. L'année 2008 voit la sortie de l'album Appearing Nightly enregistré dans la nuit du 17 au 18 juillet 2006 au New Morning à Paris. Après un album de chants de Noël en 2009, Carla Bley retrouve ses fidèles partenaires Steve Swallow et Andy Sheppard, ceux de Songs With Legs (1995), pour l'album Trios produit en 2013 par le patron d'ECM, Manfred Eicher.
