Né le 29 juillet 1977 à White Plains (New York), Brian Burton grandit à Athens (Géorgie) où il mixe sous le nom de Pelican City et anime une émission dans une radio universitaire, WUOG-FM.
Rebaptisé Danger Mouse d'après le nom d'un dessin animé anglais, il produit une multitude de CD et fait la connaissance de Cee-Lo Green, membre du groupe Goodie Mob et futur associé au sein de Gnarls Barkley. Emigré à Londres, Danger Mouse est signé par le label Lex Records qui publie l'album Ghetto Pop Life, fruit d'une collaboration avec le rappeur Jemini en 2003.
L'année suivante, Danger Mouse gagne une notoriété soudaine en mariant l'album The Beatles (le "double blanc") au Black Album de Jay-Z. Le remix lâché sur internet fait l'effet d'une bombe et provoque la colère de la major EMI (propriétaire des droits sur l'oeuvre des Beatles) qui interdit toute publication, tandis que le projet génère des critiques favorables. Après cet épisode, Danger Mouse devient un artiste de choix pour Gorillaz qui lui confie la production de son deuxième album Demon Days en 2005. Il enchaîne sur une collaboration avec le rappeur MF Doom pour l'album The Mouse and the Mask.
En 2006, Danger Mouse et Cee-Lo créent Gnarls Barkley et enregistrent St. Elsewhere, qui contient le monumental n°1 « Crazy » . Danger Mouse est ensuite appelé à la production de Pieces of the People We Love de The Rapture puis rejoint Damon Albarn sur l'album de The Good, The Bad and the Queen. En 2008 paraît le second volume de Gnarls Barkley, The Odd Couple .
Danger Mouse s'attelle aussi à la production des albums Attack & Release de The Black Keys et Modern Guilt de Beck, ainsi qu'à une collaboration avec Sparklehorse demeurée inédite, Dark Night of the Soul . Celui qui est considéré comme le producteur de la décennie (selon Paste Magazine ) s'associe en 2009 au guitariste et chanteur de The Shins, James Mercer, pour le projet Broken Bells, dont l'album homonyme paraît en mars 2010.
Dark Night of the Soul sort enfin en 2010, après une longue controverse avec EMI. Les participations de Julian Casablancas, Mark Linkous ou Gruff Rhys, montrent l'éclectisme du carnet d'adresses de Danger Mouse. Éclectisme qui se retrouve dans une musique ouverte à tous les courants. Toujours aussi aventureux, le producteur américain fait ensuite équipe avec le compositeur italien Daniele Luppi : ces deux fanatiques de bandes originales de films enregistrent l'album Rome, inspiré par les westerns spaghetti de Sergio Leone et autres friandises musicales. Le projet paru en mai 2011 réunit Norah Jones et Jack White. Occupé par le projet Broken Bells avec James Mercer de The Shins, qui réalise trois albums entre 2010 et 2014, Danger Mouse produit parallèlement et par la suite The Black Keys, Norah Jones, Portugal, the Man, U2, Adele, Red Hot Chili Peppers, A$AP Rocky et Parquet Courts En 2019, il s'associe à la chanteuse Karen O, du groupe Yeah Yeah Yeahs, pour l'album en commun Lux Prima.
