Gov't Mule est un « side project » émanant du groupe de rock américain Allman Brothers Band. Formé en 1994 par Warren Haynes et Allen Woody, qui désirent quitter momentanément les Allman Brothers pour s'atteler à leur nouveau projet, Gov't Mule requiert vite la présence du batteur Matt Abts... C'est en 1995 que Gov't Mule sort son premier album, sans titre. Entre blues, rock sudiste américain et rock 70's, Gov't Mule crée un engouement certain, surtout lors de ses tournées à travers les Etats-Unis. C'est d'ailleurs Live from Roseland Ballroom, un disque live sorti en 1996, qui scellera définitivement le groupe. Le deuxième album de Gov't Mule, Dose, paraît en 1998 et bénéficie de passages radio récurrents. En 1999, c'est un deuxième live qui fait l'actualité du groupe, Live... with a Little Help from Our Friends. Puis Gov't Mule doit faire face à un drame lors de la sortie de son troisième album en 2000, Life Before Insanity : le bassiste du groupe, Allen Woody, est retrouvé mort le 26 août 2000 dans sa chambre d'hôtel à New York.
Gov't Mule pense à se dissoudre mais sort finalement les deux albums The Deep End Vol. 1 (2001) et The Deep End Vol.2 (2002) en hommage à leur vieil ami Allen Woody. Sur ces disques, pas moins de vingt cinq bassistes différents ont collaboré aux enregistrements, dont les fameux Flea (des Red Hot Chili Peppers), mais aussi Bootsy Collins et Mike Gordon (du groupe Phish). En 2003, Gov't Mule fait patienter ses fans en sortant un CD/DVD live intitulé Deepest End: Live in Concert. Finalement, Allen Woody est remplacé par un autre bassiste, Andy Hess (qui a joué avec The Black Crowes), en 2004. Le trio recrute aussi Danny Louis aux claviers.
C'est en septembre de cette même année que sort l'album Déjà Voodoo, un de leurs disques les plus encensés par la critique. Il est suivi en 2006 de High & Mighty, puis par un double live, Benefit Concert, la même année. En 2007, Gov't Mule livre un disque aux influences reggae et dub, Mighty High. Cet album, le deuxième en compagnie de Danny Louis, voit Jorgen Carlsson remplacer Andy Hess à la basse. Il comprend des titres originaux ainsi que des reprises. En 2008, Gov't Mule revient avec un double live intitulé Holy Haunted House. De retour en 2013 avec le double album Shout!, Gov't Mule prend l'initiative originale de confronter les interprétations de son chanteur Warren Hayes à celles des invités dont Elvis Costello, Toots Hibbert, Dr. John, Ben Harper, Glenn Hughes, Jim James, Myles Kennedy, Dave Matthews, Grace Potter, Ty Taylor et Steve Winwood.
En décembre 2014, Gov't Mule s'attaque au répertoire de Pink Floyd avec Dark Side of the Mule. Contrairement à ce que son titre peut laisser penser, il ne s'agit pas d'une recréation de Dark Side of the Moon, l'album comprenant des moments forts issus de toute la carrière du mythique Flamand Rose. Gov't Mule s'associe en janvier 2015 au guitariste de jazz rock John Scofield pour l'album live Sco-Mule. En avril 2015, c'est l'enregistrement live Dub Side of the Mule datant de 2006 qui sort. Sur ce disque, le groupe est accompagné ppar Toots Hibbert de Toots and the Maytals. Un an plus tard, le groupe s'offre une cure de nostalgie en compulsant les archives des débuts du groupe, en 1994. En résulte une compilation d'inédits, baptisée The Tel-Star Sessions, en référence au nom des studios qui les avaient accueillis à l'époque. La production suivante est davantage ancrée dans le présent, puisque le dixième album de la formation, Revolution Come... Revolution Go, paru en 2017, s'attache à retranscrire la division sociale fracturant les Etat-Unis, qui étaient sur le point d'élire son nouveau président au moment de la composition du disque.
