Calle 13 est originaire de Puerto Rico où il sévit depuis 2003. Le groupe est formé par les demi-frères René Pérez Joglar dit Residente (chant) et Eduardo José Cabra Martinez dit Visitante (chant, production), ils sont accompagnés de leur soeur Ileana connue sous le nom de PG-13 qui apporte une touche féminine avec ses choeurs.
Après leurs études respectives, les deux frères commencent à écrire des chansons ensemble puis envoient une demo à un label local. Signé sur White Lion Records, Calle 13 débute en fanfare avec « Querido F.B.I. » en 2005 qui dénonce les actions douteuses du F.B.I. dans l'île. C'est la mort dans des circonstances obscures du leader indépendantiste Filiberto Ojeda Rios qui inspire la chanson à Residente, lui-même partisan d'un Puerto Rico débarrassé de la tutelle des Etats-Unis. Le titre bénéficie d'un important marketing viral sur internet et donne une importante crédibilité à Calle 13.
Calle 13 connaît ensuite le succès avec les titres « Atrévete-Te-Te » et « Se Vale To-To » qui mélangent rap, reggaeton, et influences cubaines et colombiennes. L'album Calle 13 sort fin 2005 et fait du groupe la nouvelle sensation du public latino, du sud au nord du continent américain. Calle 13 vaut au groupe de remporter ses trois premiers Latin Grammy Awards. Enregistré entre Puerto Rico et plusieurs pays d'Amérique Latine, Residente o Visitante s'ouvre aux cultures natives du continent et incorpore des instruments typiques comme le charango. Calle 13 devient également une attraction scénique majeure, se produisant avec une pléthore de musiciens et une troupe de danseurs. Le groupe apparaît également avec des artistes comme Orishas et Ruben Blades.
En 2008, Los de Atras Vienen Conmigo comprend le tube « No Hay Nadie Como Tu » enregistré avec les Mexicains de Café Tacuba. Los de Atras Vienen Conmigo remporte cinq Latin Grammy Awards et permet à Calle 13 de tourner de nouveau intensivement dans tout le monde latino. En mars 2010, Calle 13 se produit pour la première fois à Cuba, où son message anti-impérialiste et indépendantiste trouve un écho forcément favorable. Entren los que Quieran sort fin 2010 et conforte la place de porte-étendard de la contestation latino de Calle 13. Peu connu en France, Calle 13 ne sort Entren Los Que Quieran dans l'hexagone qu'en juin 2011.
