Francis Vincent Zappa est né le 21 décembre 1940 à Baltimore (Maryland). En 1950, la famille déménage en Floride puis s'installe en Californie. Le jeune Frank Zappa est alors passionné par les explosifs, mais commence à s'intéresser à la musique, principalement aux percussions. En 1955, il découvre le disque (Ionisation) d'Edgar Varèse, puis intègre un orchestre de rhythm'n'blues.
En 1957, il rencontre Don Van Vliet, futur Captain Beefheart. Ils jouent ensemble au sein de divers groupes. Zappa se met à la guitare et compose des musiques de petits films dans un studio racheté avec ses premiers cachets. Puis il intègre The Soul Giants avec Ray Collins (chant), Jimmy Carl Black (batterie) et Roy Estrada (basse), dont il devient rapidement le meneur du groupe qu'il rebaptise The Mothers en 1965.
Après plusieurs mois difficiles, The Mothers trouve son manager Herb Cohen qui les fait engager au Whiskey A Go-Go, où le producteur Tom Wilson les découvre, séduit par leur humour et le morceau « Trouble Every Day » sur les émeutes de Watts. Le groupe, renommé The Mothers of Invention, entre dans le giron de Verve/MGM, aux côtés de The Velvet Underground, et publie son premier et double album Freak Out! en juillet 1966, soit un mélange riche, délirant et fortement original de musique sérieuse et de pop. Côté vie privée, Zappa rencontre sa future femme Gail Sloatman.
Fin 1966, The Mothers of Invention enregistre Absolutely Free, puis Zappa enregistre deux albums constitués de collages : Lumpy Gravy (avec un orchestre symphonique) et We're Only in it for the Money (une satire parodiant le Sgt. Pepperde Beatles). Fin 1967, il fonde Bizarre Productions, destiné à produire des albums d'artistes originaux, et publie Cruising with Ruben & the Jetspour Verve, malgré une guerre ouverte qui durera dix-sept années au bout desquelles le musicien récupérera les droits de cinq albums.
The Mothers, augmentés notamment du multi-instrumentiste Ian Underwood, tourne pour la première fois en Europe. De retour à New York, Zappa publie Uncle Meat (1969), également un film qui ne sortira que bien des années plus tard. Après une tournée d'été qui le voit notamment jouer au fameux festival d'Amougies (France), où il fait la connaissance du batteur anglais Aynsley Dunbar, il dissout The Mothers of Invention. De nombreux titres enregistrés par cette formation continueront néanmoins de sortir (cf. les albums Burnt Weeny Sandwitch et Weasel Ripped My Flesh en 1970).
Zappa enregistre alors un nouvel album solo quasi-instrumental à tendance jazz, Hot Rats (1971) avec le violoniste Jean-Luc Ponty. Il reforme ensuite The Mothers avec Underwood, Dunbar et les ex Turtles, Mark Volman et Howard Kaylan. Cette formation participe au second film et album délirant 200 Motels, enregistré avec le Royal Philarmonic. L'humour à forte connotation sexuelle du groupe est capturé sur Chunga's Revenge et sur les live Fillmore East: June 1971 et Just Another Band from L.A.
L'année 1971 se termine de façon catastrophique : le 4 décembre, le matériel du groupe est détruit dans l'incendie du Casino de Montreux (fait qui inspire « Smoke on the Water » à Deep Purple) et le 10, Zappa est poussé par un spectateur dans la fosse d'orchestre du Royal Albert Hall de Londres. Sérieusement blessé, il reste immobilisé pendant sept mois, pendant lesquels il écrit et enregistre Waka/ Jawaka (la suite de Hot Rats) et The Grand Wazoo (aussi jazz instrumental). Remis sur pied, il reforme une dernière fois The Mothers of Invention autour de George Duke (claviériste régulier des projets précédents), Napoleon Murphy Brock (saxophone et chant), Ruth Underwood (percussionniste, femme de Ian), Chester Thompson (batterie) et un nombre variable de frères Fowler (Tom à la basse, Bruce au trombone, puis plus tard Walt à la trompette). C'est sans doute la formation des Mothers la plus efficace, comme le montre l'album live Roxy & Elsewhere (1974). De plus, probablement agacé par le manque d'impact commercial de ses derniers disques, Zappa se dirige consciemment vers une musique plus accessible et enregistre ainsi Over-Nite Sensation et Apostrophe, suivis par One Size Fits All en 1975.
L'album live de la tournée de 1975 en compagnie de Captain Beefheart, Bongo Fury, est le dernier disque portant la mention Mothers of Invention. Dernier arrivé dans le groupe, le batteur Terry Bozzio accompagne Zappa tout au long des années 1970, devenant son bras droit musical et son partenaire de pitreries scéniques (cf. In New York, 1977). Zappa publie dorénavant ses disques sous son nom, dans une veine plus rock : Zoot Allures, Sheik Yerbouti (grand succès grâce à sa parodie disco « Dancin' Fool ») et la suite Joe's Garage I-III.
Entre-temps, Zappa termine son contrat avec Warner en livrant quatre albums : In New York, Studio Tan, Sleep Dirt et Orchestral Favorites se trouveront réunis dans le coffret posthume Läther en 1996. En 1981, le coffret Shut Up and Play Yer Guitar rappelle qu'il est un brillant guitariste. Il se consacre surtout à des ?uvres de musique contemporaine, tout en continuant à publier des albums de « chansons » : le grand écart qui ne lui fait pas peur. Zappa supervise le spectacle Tribute to Edgar Varèse à New York et sort deux albums rock, le live Tinseltown Rebellion et l'excellent You Are What You Is. L'année suivante, Ship Arriving Too Late to Save a Drowning Witch (dominé par la guitare virtuose de Steve Vai) contient le single « Valley Girl », chanté par sa fille Moon Unit.
En 1983, il publie deux ?uvres totalement différentes, The Man from Utopia avec son groupe et London Symphony Orchestra, qui offre de ses pièces jouées par un grand orchestre classique dirigé par Kent Nagano. Toujours aussi productif, il remet ça en 1984 avec trois albums : Them Or Us, son dernier album entièrement rock enregistré en studio, Thing-Fish, la musique d'une comédie musicale jamais montée, et The Perfect Stranger, contenant trois titres enregistrés par l'Ensemble Intercontemporain dirigé par Pierre Boulez et quatre composés au Synclavier (ancêtre du sampler), utilisé également sur FZMeets The Mothers of Prevention (album engagé de 1985) et Jazz from Hell (1986), récompensé d'un Grammy Award.
En 1988, Zappa effectue sa dernière tournée mondiale, donnant lieu aux albums Broadway the Hard Way (1988), The Best Band You've Never Heard In Your Life (1989) et Make a Jazz Noise Here (1991). Parallèlement, il s'attelle à la réalisation d'une série de six doubles CD publics rétrospectifs You Can't Do That On Stage Anymore. Le cancer incurable détecté ne ralentit guère la cadence de travail de cet insatiable créateur qui publie deux dernières ?uvres de son vivant, réalisées avec l'Ensemble Modern de Francfort, The Yellow Shark et Civilization Phaze III. Frank Zappa s'éteint à Los Angeles, le 4 décembre 1993.