Wasalu Muhammad Jaco est né en 1982 au sein d'une famille musulmane et active de Chicago. Son père, ingénieur, dirige par ailleurs des écoles de karaté et possède plusieurs commerces. Sa mère est chef de restaurant, et la famille compte neuf enfants. Au sein de cet environnement familial stable et responsable (les disques de Niggers With Attitude sont présents à la maison, mais il n'est pas recommandé de les écouter), le petit Lu, car tel est son surnom, a comme tous les enfants de sa génération une passion pour le rap.
Mais c'est seulement en découvrant la richesse lyricale du It Was Written de Nas, à l'âge de 14 ans, qu'il s'immerge dans cette culture. Lu devient Lupe, et il emprunte Fiasco pour compléter son pseudo à la chanson « Firm Fiasco » sur l'album de The Firm (le super groupe fugace formé par Nas, Foxy Brown et AZ). Les débuts de Lupe Fiasco sont chaotiques : il signe un contrat avec son groupe Da Pak, mais le groupe se dissout après un seul single. Il enchaîne quelques apparitions en featuring et sur des compilations, et se débat dans des problèmes de contrats, avant de finir par s'en sortir en signant chez Atlantic.
Jay-Z, qui a vu le futur en lui, ne s'offusque pas de ce qu'il ait refusé de signer sur son label, et décide de l'accompagner dans la réalisation de son premier album. La réputation du jeune rappeur grandit très vite, diffusée par l'Internet et par une série de mix-tapes qui font éclater son talent et sa volonté de recréer, avec l'innocence de ses vingt ans, le rap positif et créatif des années 1990.
En 2005, il est en featuring avec Kanye West sur le titre « Touch the Sky » de l'album Late Registration. Le succès de Kanye West fait encore gonfler l'attente des fans de ce jeune prodige. Ils sont récompensés en septembre 2006 quand sort son premier album Lupe Fiasco's Food & Liquor. L'album a été précédé par « Kick, Push », un single dédié au skateboard, l'une de ses passions (qu'il partage avec Pharrell Williams de The Neptunes).
Ce premier album est salué comme une réussite complète. Il contient plusieurs singles remarqués, comme « I Gotcha », ou « Daydreamin' », un duo avec Jill Jones, et des productions de Kanye West ou des Neptunes, sous la houlette de Jay-Z, qui en est le producteur exécutif avec l'artiste. Ce rap malin, aux textes aboutis et aux couleurs musicales vives est un courant d'air frais dans un hip hop presque uniquement préoccupé, en cette période, du gangsta rap issu du sud des Etats-Unis. Food & Liquor est nominé quatre fois aux Grammy Awards, et remporte un trophée, en même temps qu'il est certifié Disque d'or.
Totalement atypique dans le milieu du rap américain, avec ses lunettes et ses préoccupations autres que la collection de bling bling (il a annoncé être en cours d'écriture d'un roman sur l'histoire d'un laveur de carreaux), Lupe Fiasco a réussi son entrée, et confirme dès 2007 avec un deuxième album, Lupe Fiasco's The Cool. Tout aussi inventif, ce disque est précédé du single « Superstar », en duo avec Matthew Santos. Santos est un folk rocker blanc de Minneapolis, signé par Lupe sur son label 1st et 15th Entertainment. Le single est le plus gros succès du rappeur à ce jour, certifié platine et classé dans le Top 10 en Angleterre comme aux Etats-Unis. Quant à l'album, il convainc à nouveau la critique et le public, avec une nouvelle nomination aux Grammy Awards et un nouveau disque d'or.
Depuis, Lupe Fiasco a multiplié les effets d'annonce : une version remixée de son album avec le groupe Français Justice, un nouveau groupe avec Kanye West et Pharrell Williams, sous le nom de Child Rebel Soldiers (un single est sorti, mais l'emploi du temps des trois partenaires risque de repousser l'album). Après la fausse annonce d'un triple album en 2009, les fans s'impatientent jusqu'à la sortie du troisième album, précédé du single « The Show Goes On » (et son sample de Modest Mouse). A sa sortie en mars 2011, Lasers entre directement au sommet du top 100 américain. Cette nouvelle production soignée de The Neptunes comporte des featurings de Trey Songz, Skylar Grey, Matt Mahaffey, Sway et John Legend.
En 2012, Food & Liquor II: The Great American Rap Album Pt. 1 est nettement moins bien accueilli et n'attire qu'un peu plus de cent mille acheteurs aux Etats-Unis. Lupe Fiasco tente ensuite de reprendre la main avec une série de singles collaboratifs (Chris Brown, Ed Sheeran, Jennifer Hudson) qui ne donnent pas grand résultat. De ce fait, son album Tetsuo & Youth s'apparente déjà à un quasi come-back en janvier 2015. Deux ans plus tard, l'artiste souffle le chaud et le froid entre annonce de retraite prématurée et de sortie d'une trilogie discographie. En prélude à Drogas et Skulls, il publie Drogas Light en février 2017.
