Natalie Anne Merchant est née le 26 octobre 1963 à Jamestown, dans l'état de New York. La jeune fille d'ascendance sicilienne et irlandaise grandit dans un univers propice à la musique, du classique au jazz que sa mère écoute.
C'est par hasard qu'en 1981 elle devient la chanteuse du groupe Still Life, qui se transforme rapidement en 10,000 Maniacs. Natalie Merchant se retrouve propulsée chanteuse du groupe en raison de sa voix qui colle bien au style du groupe. Le succès arrive avec l'album The Wishing Chair sorti sur Elektra en 1985, et s'amplifie avec les albums In My Tribe (1987) et surtout Blind Man's Zoo, disque d'or en 1989. Après le chant du cygne Our Time in Eden (1992), Natalie Merchant décide de quitter le groupe pour une carrière solo.
Sa première composition post-groupe, « I May Know the Word », qui devait figurer sur la bande originale du film Philadelphia, atterit finalement sur son premier album Tigerlily en 1995. Celui-ci, vendu à 5 millions d'exemplaires, place trois hits dans les charts, « Carnival », « Wonder » et « Jealousy ». Après trois années d'effort en compagnie du compositeur Gavin Bryars, Natalie Merchant revient avec l'album Ophelia (1998, « Kind and Generous »), ses luxueux arrangements de cordes, et les participations de N'Dea Davenport et Chris Botti. La chanteuse accompagne ensuite le festival Lilith Fair féminin et itinérant. Le concert final de la tournée Ophelia donne lieu à l'enregistrement du CD et du DVD Live in Concert, paru fin 1999.
L'année suivante, Natalie Merchant opère une tournée folk en première partie de Wilco, puis réalise le sombre Motherland fin 2001, suivi d'une tournée nord-américaine et européenne (festival Rock am Ring en 2002). Le disque suivant, The House Carpenter's Daughter, paru en septembre 2003 sur son propre label Myth America, est entièrement dévolu au répertoire folk. C'est le dernier album avant une longue période consacrée à sa famille (son mari Daniel de la Calle est photographe), à la maternité et à la peinture.
En avril 2010, Natalie Merchant effectue son grand retour avec le double album Leave Your Sleep inspiré par les poètes américains et britannique de l'ère victorienne tels Robert Louis Stevenson, E. E. Cummings, Walter de la Mare, Edward Lear ou Robert Graves. Malgré ce répertoire plutôt obscur, le disque s'écoule à plus de deux cent mille exemplaires dans lle monde et est numéro un des ventes folk américaines. Natalie Merchant sort en mai 2014 l'album Natalie Merchant qui est son premier disque constitué de nouvelles chansons personnelles depuis Motherland en 2001.
