C'est le 5 février 1964 que Michael Andrew McKagan voit le jour à Seattle (Washington), dans une famille de huit enfants. Il s'initie à la basse mais aussi à la guitare et à la batterie, devenant ainsi un musicien complet. Duff McKagan participe à divers groupes locaux, avant de partir à Los Angeles (Californie) où il rencontre Slash. Duff McKagan fait alors partie de la formation initiale de Guns N' Roses, groupe qui remet le hard rock au goût du jour à partir de 1985.
Duff McKagan sort en 1993 l'album solo Believe in Me, alors qu'il commence à lutter contre son addiction aux drogues et à l'alcool. En 1995, il apporte son aide à Slash pour Slash's Snakepit, sans toutefois participer aux albums. Duff McKagan forme ensuite Neurotic Outsiders avec Steve Jones (guitare) de The Sex Pistols, John Taylor (basse) de Duran Duran, et Matt Sorum (batterie) de Guns N' Roses. Neurotic Outsiders sort en 1996 un album éponyme qui ne retient guère l'attention.
Après son départ de Guns N' Roses, Duff McKagan repart pour Seattle et forme 10 Minutes Warning, avec là aussi un unique album sans succès en 1998. Parallèlement, Duff McKagan participe à l'album 117° (1998) de Izzy Stradlin et tourne avec l'ancien guitariste rythmique de Guns N'Roses. En 2002, le bassiste et chanteur forme une première mouture de Loaded qui sort les albums Episode 1999: Live (1999) et Dark Days (2001). Décidemment attiré par le concept de super-groupe, Duff McKagan s'investit dans Velvet Revolver, avec Slash (guitare), Dave Kushner (guitare), Scott Weiland (chant) et l'inévitable Matt Sorum (batterie).
Cette fois le succès est largement au rendez-vous, Contraband étant numéro un aux Etats-Unis en 2004. Libertad en 2007 est aussi remarqué et s'impose dans les charts internationaux. Passant d'un projet à l'autre, Duff McKagan réactive Loaded en 2008 et sort l'album Sick. Duff McKagan trouve le temps de faire une brève apparition au sein de Jane's Addiction en 2010. Loaded reprend le dessus en 2011 avec la sortie de The Taking, album où le son caractéristique d eDuff McKagan entre punk et hard rock semble ne pas prendre une ride.
