Krayzie Bone (chant), Bizzy Bone (chant), Flesh-N-Bone (chant), Layzie Bone (chant) et Wish Bone (chant) forment Bone Thugs-N-Harmony en 1991 à Cleveland (Ohio). En 1993 il sortent l'album Face of Death qui passe globalement inaperçu.
Nullement découragés, les faux-frères du gangsta rap captent l'attention de Eazy-E qui produit Creepin on ah Come Up en 1994. L'album est No 1 des charts rap/R&B et No 12 au Billboard. E 1999 Eternal, toujours sous la houlette de Eazy-E, ne s'embarasse pas de fioritures et devient No 1 aux Etats-Unis.The Art of War en 1997 leur vaut l'adoubement suprême de 2Pac sur l'immense « Thug Love », l'album débute en No 1 des ventes. A partir de cette époque, Bizzy Bone commence à décrocher du groupe. BTNHResurrection en 2000 voit les soucis internes enfler avec la confirmation du conflit entre Bizzy Bone et le reste du groupe, Flesh-n-Bone inaugure lui des soucis judiciaires.
Flesh-N-Bone est condamné à onze ans de pénitencier en septembre 2000, pour une aggression à l'AK-47. Thug World Order en 2002 est le premier échec du groupe. Thug Stories en 2006 est enregistré en trio et montre une nette baisse d'inspiration du groupe. Strength & Loyalty réveille les fans en 2007, l'album est No 2 des ventes et montre un net regain dans le style de Bone Thugs-N-Harmony.
Dès la sortie de prison de Flesh-n-Bone le 13 juillet 2008, le groupe reprend le chemin des studios. Bone Thugs-N-Harmony sont impliqués en tant que Notorious Thugs sur la bande originale du film Notorious consacré à The Notorious B.I.G. (2009). Le collectif reprend du service l'année suivante avec l'album Uni5: The World's Enemy (2010), suivi trois ans plus tard par The Art of War: World War III. Après quatre ans de silence, c'est sous le nom raccourci de Bone Thugs qu'il revient pour l'album New Waves (2017).