Ce sont les jumeaux Chuck Panozzo (basse) et John Panozzo (batterie) qui sont à l'origine de Styx. Ils commencent à pratiquer ensemble la musique au début des années soixante à Chicago (Illinois), vite rejoints par leur voisin Dennis DeYoung (chant, clavier, accordéon). Le groupe s'appelle d'abord The Tradewinds, puis TW4, avant de devenir Styx en 1972 lorsque qu'il signe sur la marque Wooden Nickel Records. Entre temps, Styx est devenu un quintette avec les arrivées des guitaristes John Curulewski et James "J.Y." Young.
Les débuts son timides et Styx n'est connu que dans la région de Chicago. L'album Styx en 1972 passe ainsi totalement inaperçu. Le même sort guette Styx II et The Serpent Rising en 1973, avant que le titre « Lady » ne séduise les radios locales puis nationales. Deux ans après leurs sorties respectives « Lady » et Styx II deviennent des succès. L'album goûte à l'or fin et le single à la sixième place du Billboard. Man of Miracles en 1974 n'a évidemment pas bénéficié de ce succès tardif et décalé dans le temps. Par contre cette percée ouvre à Styx les portes du label A&M qui sort Equinox en 1975.
Crystal Ball en 1976 se contente d'une soixante-sixième place au Billboard mais la consécration est proche. Totalement à contre-courant de son époque, The Grand illusion consacre enfin Styx parmi les grands du rock américain. Aidé par la ballade « Come Sail Away », The Grand Illusion séduit les amateurs d'un rock progressif léché et s'envole à la sixième place des ventes pour être certifié triple album de platine. Plus rien n'arrête alors Styx qui enchaîne les réussites. C'est d'abord Pieces of Eight en 1978, puis Cornestone en 1979 avec le premier - et unique - numéro un de Styx en singles, le très romantique « Babe ». Deux ans plus tard c'est l'album Paradise Theater qui coiffe les ventes américaines. Paradise Theater est également le plus grand succès de Styx en Angleterre. Durant cette période faste, Styx connaît surtout le succès en Amérique du Nord, aux Antipodes, et en Europe du Nord.
Styx s'emmêle alors les pinceaux avec Kilroy Was Here, opéra rock à tendance futuriste. Malgré son succès, l'album et la pharaonique tournée qui suit achèvent d'épuiser les membres du groupe et d'inévitables dissensions surviennent. Styx annonce finalement sa séparation en 1984. La première re-formation intervient en 1990 pour Edge of the Century, qui séduit les fans en dépit d'une qualité discutable. Il faut ensuite patienter jusqu'en 1995 pour voir Styx revenir, sans John Panozzo déjà miné par les problèmes d'alcool qui provoquent son décès le 16 juillet 1996. Styx ne ressort pas d'album avant 1999 et le médiocrissime Brave New World.
La carrière de Styx dans les années deux-mille se partage entre albums studio et enregistrements en public, témoins des tournées du groupe. Seul Big Bang Theory (2005) mérite le détour pour un groupe désormais emmené par les guitaristes James J.Y. Young et Tommy Shaw. Comme beaucoup de leurs pairs parvenus à ce stade d'une longue carrière, Styx s'emploie surtout à recréer sur scène la magie de ses grands albums. Ainsi le DVD et double CD The Grand Illusion/Pieces of Eight, enregistré lors de la tournée de 2010 et paru deux ans plus tard, permet aux fidèles du groupe d'entendre pour la première fois ces deux albums joués sur scène dans leur intégralité. Le groupe et son rock progressif/FM hors-époque revient en 2017 avec l'album The Mission.
