Karen Lee Orzolek (Karen O) est née le 22 novembre 1978 en Corée du Sud. Elle grandit dans le New Jersey puis à Los Angeles où elle rencontre les futurs membres du groupe Yeah Yeah Yeahs dont elle devient la chanteuse. Son chant incendiaire constitue l'un des éléments du succès du groupe au travers des albums Fever to Tell (2003), Show Your Bones (2006) et It's Blitz! (2009). Karen O brille également pour ses tenues de scène excentriques dessinées par le styliste Christian Joy et sa plastique, qui lui a valu de remporter le trophée Sex Goddess Award décerné par le magazine Spin, en 2004 et 2005.
Sur le plan musical, Karen O est la créatrice du projet Native Korean Rock présenté à Broadway en juillet 2008. Elle a également collaboré aux musiques des films Jackass 2 et I'm Not There. En 2009, son ex-compagnon Spike Jonze lui confie la musique du film Where the Wild Things Are (Max et les Maximonstres), inspiré du livre de Maurice Sendak. Elle prend la tête du groupe Karen O. & the Kids, qui réunit deux Yeah Yeah Yeahs, deux Dead Weather et un Deerhunter.
C'est dans le domaine de la musique de film qu'elle s'illustre de nouveau en 2011 à la demande de Trent Reznor et Atticus Ross. Ils lui offrent l'occasion de reprendre « Immigrant Song » de Led Zeppelin en version electro pour la bande originale de The Girl with the Dragon Tattoo. En septembre 2014 sort son premier album solo Crush Songs. En 2019, elle collabore avec le producteur et compositeur Danger Mouse pour l'album en commun Lux Prima.