Né en 1955 à Bobo Dioulasso (Burkina Faso) de parents sénégalais, Cheikh Lô apprend la batterie puis la guitare en autodidacte.
Ce fils de marabout qui maîtrise trois langues (wolof, bambara et français) fait ses débuts au poste de percussionniste de l'orchestre Volta Jazz. En 1978, il quitte son pays natal pour se joindre à la scène musicale de Dakar (Sénégal). Il accompagne un temps le chanteur Ouza avant de jouer dans le groupe résident de l'hôtel Savanna.
En 1984, Cheikh Lô s'installe à Paris où il loue ses services de musicien complet, notamment pour Papa Wemba. Sa rencontre avec Youssou N'Dour en 1989 débouche sur un premier album Né La Thiass, produit par la star sénégalaise.
Membre de la confrérie musulmane des Mourides, le musicien aux dreadlocks (sans être rasta pour autant) et aux tenues chamarrées poursuit sa route avec les albums Bambay Gueej en 1999 puis Lamp Fall en 2005, dominés par son style métissant le mbalax, le reggae et le funk. En 2008, il reprend le classique de U2 « I Still Haven't Found What I'm Looking For » pour un hommage africain à la formation irlandaise.
Paru à l'été 2010, le quatrième album de Cheikh Lô baptisé Jamm accueille le batteur/percussionniste Tony Allen et le tromboniste de James Brown, Pee Wee Ellis. Il reprend notamment « Il n'est jamais trop tard », du Bembeya Jazz. Cinq ans après, l'album Balbalou, précédé la même année de l'EP Degg Gui, voit les participations de Flavia Coelho et Fixi, Oumou Sangaré et Ibrahim Maalouf.