Née à Lyon le 19 avril 1965, Nathalie Dessaix grandit à Bordeaux. Durant sa scolarité, elle joue dans plusieurs pièces de théâtre, envisageant une carrière de comédienne. Mais, ayant révélé un beau brin de voix à l'occasion d'un rôle chantant, la jeune fille se voit conseiller de s'orienter vers la musique. Après une scolarité brillante, couronnée par un premier prix au Conservatoire de Bordeaux, Natalie (qui, fan de Natalie Wood, enlève volontiers le « h » à son prénom) entame une carrière de choriste.
Mais la puissance de sa voix et son aisance scénique la poussent bientôt à viser les rôles de solistes. Un second prix obtenu en 1989 au Concours des Voix nouvelles lui vaut de commencer un apprentissage à l'Opéra de Paris.
En 1992, sa prestation dans Les Contes d'Hoffmann de Jacques Offenbach, dans lequel elle tient le rôle d'Olympia, lui vaut le succès et la notoriété. Une carrière internationale s'ouvre pour Natalie Dessay : Vienne, Aix-en-Provence, New York (Metropolitan Opera), les plus grandes scènes occidentales accueillent cette nouvelle diva séduisante et aérienne, à la voix merveilleusement vibrante.
Dès 1994, elle signe un contrat d'exclusivité chez EMI. Très douée pour pousser sa voix jusqu'au suraigu, en montant jusqu'au contre-la, Natalie Dessay se fait en outre remarquer par de réels dons de comédienne, trace de sa première vocation, qui l'aident à dominer la scène et à apporter de l'émotion à ses rôles.
Aimant à se considérer comme une « actrice qui chante », Natalie Dessay prend tout naturellement le pas sur des confrères dont les formations purement lyriques ne leur permettent pas de rivaliser avec la qualité dramatique de ses interprétations. Natalie Dessay collectionne les interprétations d'anthologie, qui renforcent son image de vedette : L'Enlèvement au sérail, de Mozart, Ariane à Naxos, de Richard Strauss font d'elle une spécialiste des rôles sympathiques et aériens.
Elle étoffe cependant son répertoire en interprétant la Reine de la Nuit dans La Flûte enchantée, au festival d'Aix-en-Provence. D'abord réticente à tenir des rôles négatifs, elle reprend à plusieurs reprises celui de la Reine de la Nuit, qui devient un temps l'un de ses rôles-fétiches avec Zerbinetta d'Ariane à Naxos. Au fil des ans, Natalie Dessay s'affirme comme une diva à l'exigence artistique marquée, consciente de son aura auprès du public et aussi exigeante avec ses metteurs en scène et partenaires qu'avec elle-même.
En 2002, elle interprète un personnage lui tenant particulièrement à coeur avec Lucia di Lammermoor, de Gabriele Donizetti, qui lui donne l'occasion d'un rôle dramatique des plus réussis. Mais, dans la première moitié des années 2000, la cantatrice française doit se résoudre à effectuer plusieurs pauses dans sa carrière, suite à une série de problèmes vocaux, dont le moindre n'est pas un polype aux cordes vocales.
Elle subit au début 2005 une rééducation de plusieurs mois. Elle déclare ensuite considérer qu'elle n'en a plus que pour une dizaine d'années à chanter. Ayant fixé cette date-limite à sa carrière, elle y apporte encote plus d'exigence artistique ; ne se satisfaisant pas de l'esthétique et de l'interprétation de nombre de spectacles lyriques, quelle juge trop compassées, Natalie Dessay choisit ses rôles avec un soin accru, abordant des projets ambitieux comme un DVD de son interprétation du Rossignol d'Igor Stravinsky, illustré en images de synthèse, ou une version de La Traviata.
Ayant contribué, par son charisme et son talent, à donner à l'opéra un visage plein de charme et d'élégance, Natalie Dessay ne se satisfait que des sommets. La soprano qui se dit lassée de l'univers en vase clos de l'opéra consacre son temps à d'autres activités que le chant. En 2012, elle revient dans un registre inédit, un récital piano-voix avec Philippe Cassard. L'album Clair de Lune consacré aux mélodies de Debussy révèle quatre pièces inédites et reçoit les lauriers de la critique.
En juin 2013 survient l'annonce de son retrait de la scène de l'opéra pour se consacrer à d'autres projets musicaux ou théâtraux. Sa nouvelle carrière commence par une collaboration admirative avec le compositeur Michel Legrand pour l'album Entre Elle et Lui, paru en décembre 2013. En mai 2014, l'album Rio Paris voit Natalie Dessay chanter des classiques de la musique brésilienne avec Agnès Jaoui et Helena Noguerra, sur un accompagnement de la guitariste Liat Cohen.
Après une saison d'animation radiophonique à France Inter (Classic Dessay) et ses débuts au théâtre dans la pièce Und d'Howard Baker, la star lyrique retrouve le studio pour l'enregistrement du recueil de mélodies françaises Fiançailles Pour Rire, en compagnie de son mari le baryton Laurent Naouri, du pianiste Philippe Cassard et du Quatuor Ébène. Quelques semaines après paraît le double récital Baroque, réunissant des airs chantés avec Le Concert d'Astrée d'Emmanuelle Haïm et Les Arts Florissants de William Christie. L'année suivante, c'est un le répertoire américain de la comédie musicale qu'elle célèbre dans l'album Pictures of America, en compagnie du Paris Mozart Orchestra dirigé par Claire Gibault et les musiciens de jazz Baptiste Trotignon, Patrice Caratini et Pierre Boussaguet. L'année suivante paraît son interprétation des lieder de Franz Schubert, inaugurée sur scène avec le pianiste Philippe Cassard.
