Dennis Coles est né dans le quartier défavorisé de Stapleton Housing Projects, à Staten Island (New York), le 9 avril 1970. Il fait partie des membres fondateurs du Wu-Tang Clan en 1992 et tire son pseudonyme d'un personnage de film de kung-fu portant un masque de fantôme.
En 1996, le premier album de Ghostface Killah, Ironman, marie avec bonheur ses influences funk et le hip-hop propre au Wu-Tang Clan. Ironman se classe N° 2 au Billboard et connaît un retentissement international certain (n° 30 en France). L'album suivant Supreme Clientele (2000) maintient un excellent niveau tandis que Bulletproof Wallets (2001) flirte trop ouvertement avec le R&B.
En 2003, Ghostface Killah signe pour Def Jam et sort The Pretty Toney Album. Celui-ci voit la participation de Missy Elliott mais aucune apparition du côté du Wu-Tang Clan, fait inusité dans les moeurs shaoliennes. En 2006, Fishscale, à l'ambiance sombre, retrouve le chemin des hauteurs et se classe N° 4 des ventes. L'année suivante, The Big Doe Rehab est un album sans grand relief au succès limité.
Fin 2010, le rappeur du Wu-Tang Clan effectue un retour en force avec l'album Apollo Kids produit par Pete Rock, Sean C & LV et Jake One. Nombre de ses amis participent au festin : le duo Method Man & Redman, GZA et Killah Priest, Busta Rhymes, Cappadonna & Trife Diesel, Black Thought, Jim Jones, The Game et Raekwon. Trois ans plus tard, en mai 2013, Ghostface Killah rend hommage au cinéma de genre italien des années 1970 avec Twelve Reasons To Die. Cet album concept est accompagné d'une bande dessinée et fait référence à l'ambiance des films de Dario Argento et Mario Bava.
Après un onzième album sous forme de parenthèse intitulé 36 Reasons en décembre 2014, Ghostface Killah s'attelle à la suite de Twelve Reasons To Die en compagnie du metteur en son Adrian Younge. Sorti en juillet 2015, Twelve Reasons To Die II comprend les participations de RZA et Raekwon (en duo sur « Return of the Savage »), Scarub, Vince Staples, Bilal, Lyrics Born et Chino XL (« Death's Invitation »). Entre temps, le rappeur collabore avec BadBadNotGood au projet Sour Soul.