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Ana Popovic est née le 13 mai 1976 à Belgrade (ex-Yougoslavie), en Serbie. Son premier mentor est son père, Milutin Popovic. Musicien et passionné de blues, il possède une collection de guitares et une impressionnante discothèque qu'il fait découvrir religieusement à sa fille ainée. Alors que les musiciens entrent et sortent régulièrement du salon familial, la jeune fille n'a le droit de toucher à sa première guitare qu'à l'âge de 12 ans. Elle avoue avoir vécu ce premier contact comme une révélation. En plus d'être passionnée, elle se révèle douée et comble les attentes de son père au-delà de ses rêves.
Sa vocation se renforce à la fin des années 1990. Elle crée son premier groupe, Hush, qui se produit localement malgré un contexte politique difficile (la Yougoslavie connait alors des bouleversements importants, ce qui expliquera le caractère engagé de ses futures chansons). En 1998, Popovic part vivre en Hollande où elle étudie le jazz au conservatoire. En 1999, elle est repérée et signée par le label Allemand Ruf Records.
C'est à Memphis qu'elle enregistre son premier album Hush (sorti en 2001) avec le producteur Jim Gaines (Stevie Ray Vaughan, John Lee Hooker). La belle yougoslave est repérée par Bernard Allison, et l'accompagne sur scène. Tous deux apparaissent sur l'album hommage à Jimi Hendrix, Blue Haze (2000) aux côtés de Eric Burdon ou Taj Mahal. Dans son second album Comfort Of The Soul (2003), Popovic ouvre le blues qu'elle aime tant, au jazz à la pop et à la soul. Ses talents lui permettent d'être repérée et invitée sur la tournée d'un roi de la soul music, Solomon Burke.
Dès lors, la carrière d'Ana Popovic prend une dimension mondiale, ses tournées passent par les festivals mondiaux (révélation Jazz à Juan les Pins en 2004, Blues Cruise 2006) et elle obtient définitivement son surnom flatteur de « Jimi Hendrix au féminin ». Après le CD/DVD Ana! Live In Amsterdam en 2005, l'album Still Making History sort en 2007. Il se classe jusqu'en 3ème position des charts spécialisés américains (US Billboard Blues Chart).
Elle devient maman d'un garçon en 2008, et, après une courte pause, retrouve son rang jalousé de star féminine du blues. L'album Blind For Love (2009) prouve une fois de plus ses talents de compositrice hors-pair et Unconditional (2011) la voit prêter allégeance au blues originel qu'elle semble connaître par coeur. Véritable phénomène de scène, Ana Popovic retrouve ses musiciens John Williams (basse), Harold Smith (guitare rythmique), Frank Ray Jr. (claviers) et Tony Coleman (batterie) en studio pour enregistrer avec le producteur Pete Matthews son sixième album Can You Stand the Heat, édité en avril 2013 sur le label ArtisteXclusive Records. Sa prestation au New Orleans Jazz & Heritage Festival donne lieu à la naissance de l'octette Ana Popovic & Mo' Better Love.
Deux ans après, en mai 2015, l'album Blue Room voit la guitariste renouer avec le producteur Jim Gaines et accueillir son père Milutin Popovic à la guitare.
