L'histoire de Megadeth, c'est dabord celle d'une rancune, du guitariste Dave Mustaine en l'occurrence. Membre de Metallica depuis 1981, ce dernier est particulièrement actif sur l'album Kill 'Em All (1983), et participe également aux séances d'enregistrement de deux morceaux de l'album suivant (« The Call of Ktulu » et « Ride the Lightning »). Mais sa consommation excessive de drogues et, surtout, son activité de dealer déplaisent aux autres membres de Metallica qui lui signifient son congé en avril 1983. Il s'associe au bassiste David Ellefson pour créer un nouveau groupe baptisé Megadeth (littéralement : un million de morts) avec le but affiché d'assassiner artistiquement son ancienne formation.
Ephémèrement quatuor, Megdeth devient un trio en 1985 lors de l'enregistrement de son premier album, Killing Is My Business... And Business Is Good avec Gar Samuelson à la batterie et Chris Poland à la guitare rythmique. De temps à autre, Kerry King, guitariste de Slayer, vient donner un coup de main à Megadeth, notamment sur scène. Cette aide, cependant, ne dure pas. Mustaine étant très doué pour se faire détester, King quitte l'aventure en claquant la porte, vouant une haine au fondateur de Megadeth au moins aussi viscérale que celle que ce dernier porte aux membres de Metallica.
Évoluant dans un registre thrash metal plus brutal que celui de Metallica et somme toute assez proche de Slayer, Megadeth commence à se faire un nom sur la scène heavy metal dès 1986. C'est également à cette époque qu'apparaît la figure de Vic Rattlehead sur les productions de Megadeth. Cette mascotte morte-vivante aux orbites recouvertes de plaques d'acier est tout d'abord dessinée par Mustaine lui-même avant d'être définitivement conceptualisée par Edward Repka sur la pochette de l'album Peace Sells... But Who's Buying? même si par la suite, d'autres artistes viendront étoffer l'image du zombie le plus cool de toute l'histoire du rock.
En 1987, l'irrascible Mustaine congédie brutalement Samuelson et Poland, accusés de taper dans la caisse du groupe pour financer leur propre consommation de drogues. Ejectés sans ménagement, les deux musiciens sont remplacés au pied levé par le batteur Chuck Behler et le guitariste Jay Renolds que Mustaine vire très rapidement pour lui préférer Jeff Young. C'est avec cette nouvelle composition que Megadeth rentre en studio pour son troisième album : So Far, So Good... So What? en 1988 qui s'écoule à plus d'un million d'exemplaires mais se fait concasser par la critique.
Arrêté pour détention de drogues, Mustaine est contraint de suivre une cure de désintoxication en 1988. Remis à neuf, celui-ci engage le guitariste Marty Friedman et Megadeth entame l'écriture et l'enregistrement de Rust in Peace en 1990. Avec le « Mustaine nouveau », le groupe de Vic Rattlehead enregistre ce que les amateurs considèrent comme le meilleur album de Megadeth à ce jour. Countdown to Extinction, en 1992, voit le groupe évoluer vers un son plus « grand public » et un look plus glam.
Youthanasia, en 1994, ne fait que confirmer la tendance. Si le groupe sait rester fidèle au heavy metal avec des morceaux comme « Killing Road », la ballade au refrain francophone, « A tout le monde », surprend les fans dont certains s'indignent même du revirement un peu sirupeux de Megadeth. À quelques occasions, le groupe est sifflé lorsqu'il l'entame sur scène. Cela n'empêche cependant nullement l'album d'être un succès. Les années qui suivent voient les membres de megadeth se séparer et suivre des chemins différents, sans pour autant annoncer le split officiel du groupe.
Ainsi, Mustaine se consacre surtout au projet The Craving, un groupe punk, la sortie du disque MD.45 et la fondation de l'organisation de concerts Gigantour. Du fait de ses nouvelles croyances religieuses, Dave Mustaine refuse à plusieurs reprises de se produire en compagnie de groupes satanistes ou dont les paroles blasphèment la parole divine.
Megadeth revient en 1997 avec Cryptic Writings, un album plus mélodique qui rencontre là encore le succès. Après la tournée qui suit la sortie du disque, le batteur Nick Menza, atteint d'une tumeur au genou quitte le groupe et se voit remplacé par Jimmy DeGrasso. L'année d'après, Risk, en revanche, est un échec commercial et critique : à force de vouloir aseptiser les compositions de Megadeth, Mustaine a accouché d'un album assez mou, sans véritable énergie et, au final, très décevant pour les fans qui boudent en masse cet opus pas franchement indispensable.
Marty Friedman annonce d'ailleurs son départ du groupe quelques temps après la sortie du disque, remplacé au pied levé par Al Pitrelli. Las des remaniements de line-up, The World Needs a Hero, en 2001, ne connaît qu'un succès très moyen en dépit du retour à un thrash metal plus rapide et plus ambitieux.
En 2002, une blessure au bras contraint Mustaine à arrêter de jouer. Ce dernier annonce donc la fin des activités de Megadeth jusqu'à sa guérison. Une fois son bras rééduqué, Dave Mustaine annonce le grand retour de Megadeth avec un line-up totalement remanié comprenant le bassiste Jimmy Sloas, le batteur Vinny Colaiuta et... un Chris Poland pas rancunier qui fait son retour au sein du groupe. Il faut dire que l'ancien junkie a bien changé, ayant lui aussi fait son retour à Dieu quelques années auparavant. Toutefois, si le Megadeth nouveau se garde bien de blasphémer le Seigneur dans les textes de The System Has Failed, il n'en devient pas pour autant un groupe de gospel rock, renouant au contraire avec le thrash virulent des débuts.
Simplement, aux textes d'inspiration « diabolique » succède désormais une critique sociale acide. Une forme d'authenticité qui séduit le public qui retrouve avec plaisir Megadeth. Mais appelé sur d'autres projets, Poland ne peut assurer la tournée du groupe et cède sa place à Glen Dover. Menza, rappelé lui aussi par Mustaine, n'est pas encore en état de tenir le rythme d'une tournée et décline l'offre. C'est Shawn Drover (le frère de Glen) qui s'assied donc derrière la batterie.
En 2006, le groupe se retrouve sous les feux de l'actualité, mais dans la rubrique faits divers et non dans les colonnes de l'actualité musicale. En effet, le 13 septembre, Kimveer Gill un lycéen du collège Dawson de Montréal débarque en cours armé d'une carabine et tire au hasard sur tous ceux qui croisent son chemin, faisant deux morts et une vingtaine de blessés avant de retourner l'arme contre lui. Fan de Megadeth, le forcené avoue, sur son profil internet, écouter en boucle « A tout le monde » et que cette chanson est à l'origine de son passage à l'acte. Sommé de s'expliquer, Mustaine avoue être désolé de la tragédie et insiste sur le fait que la chanson n'est en rien un appel au suicide.
En concert, il la dédie régulièrement aux victimes de la tuerie de Dawson. Paru en 2007, United Abominations est l'album par lequel Megadeth revient dans les bacs avec, à nouveau, une formation originale puisque le bassiste James LoMenzo et le guitariste Chris Broderick viennent remplacer les partants. Succès colossal pour l'album et la tournée, Megadeth est définitivement de retour, annonçant la sortie d'un nouvel opus, Endgame en septembre 2009.
Le groupe californien reprend ensuite les affaires courantes, parcourant la planète seul, ou avec Slayer, quand ce n'est pas pour les concerts du « Big 4 » avec Metallica, Slayer, et Anthrax. En février 2010, Dave Ellefson, le bassiste historique de Megadeth, revient après huit ans d'absence, James LoMenzo étant prié lui d'aller voir ailleurs. Treizième album, Th1rt3en sort en novembre 2011 et s'avère un grand cru de thrash metal mélodique. Quelques tournées plus tard, dont un Gigantour en 2012 avec Motörhead, Volbeat et Lacuna Coil, Megadeth propose en 2013 un nouvel excercice qui se classe n° 6, Super Collider, suivi deux mois plus tard de Countdown to Extinction: Live, relatant la tournée consacrée à l'album de 1992.
Des problèmes familiaux agitent Dave Mustaine et Dave Ellefson qui, après les départs de Shawn Drover et Chris Broderick, recrutent le guitariste Kiko Loureiro (Angra) et le batteur Chris Adler, prêté par Lamb of God, pour l'enregistrement à Nashville du quinzième album Dystopia en compagnie du producteur Toby Wright et de l'arrangeur local Ron Huff. Le résultat, précédé de l'extrait « Fatal Illusion », paraît en janvier 2016. Cette même année, le batterue intermittent Chris Adler jette l'éponge et transmet les baguettes à Dirk Verbeuren, l'ancien frappeur de Soilwork.
