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Anthony Ray voit le jour à Seattle, dans l'État de Washington, le 8 août 1963. Happé dès son plus jeune âge par le mouvement hip-hop, il s'associe au DJ Nasty Nes dans la fondation du label Nastymix en 1983 puis anime sa propre émission de radio.
En 1987 paraît son premier titre en forme de chronique sociale, « Posse on Broadway », suivi de l'album Swass (1988), qui débouche sur un grand succès à un million d'exemplaires vendus avec le titre « Square Dance Rap » et la collaboration du groupe de heavy metal Metal Church sur la reprise d'« Iron Man » de Black Sabbath. Lancé sur les chapeaux de roue, Sir Mix-A-Lot enchaîne avec l'album Seminar (1989, disque de platine), comprenant les hits « Beepers », « My Hooptie » et « I Got Game ». Le rappeur se forge alors une image sexiste, empruntée aux souteneurs de prostituées, qui ne manquera pas de le suivre lors de son passage sur le label Def Jam de Rick Rubin.
En 1992, le simple « One Time's Got No Case » amorce le plus grand succès de sa carrière, « Baby Got Back », classé numéro un des charts pop pendant cinq semaines. Il entraîne dans son ascension l'album Mack Daddy qui atteint le sommet des ventes et remporte le Grammy Award du meilleur album de rap. Adepte d'un rap festif précurseur du rap pop et du Southern Rap (également appelée crunk), Sir Mix-A-Lot continue sur sa lancée avec les albums Chief Boot Knocka (1994, avec « Put 'Em on the Glass ») et Return of the Bumpasaurus (1996).
Son départ du label Def Jam le conduit à revenir à la fusion rap-rock de ses débuts, d'abord avec le groupe de grunge Mudhoney sur la bande originale du film Judgement Night (« Freak Momma », en 1993), puis en collaboration avec The Presidents of the United States of America à partir de 1998, sous le nom Subset. Les morceaux enregistrés donnent lieu à une tournée commune en 2000. De retour en solo, Sir Mix-A-Lot publie l'album Daddy's Home en 2003 sur le label Artist Direct. Il se concentre ensuite sur des projets de production et de collaboration, annonçant en 2010 un album resté inachevé, Dun 4got About Mix. Disparu des radars de l'actualité, il laisse le rap aux directions qu'il a ébauchées.